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凍干機設備的凍干技術要點:
1、物料系統的配方
在藥品和細胞冷凍干燥之前,必須加入一些保護劑和添加劑,以保證其凍干效果、保持藥品的活性和細胞的存活。物料和保護劑、添加劑一起,組成了多組分的系統,我們稱之為“物料系統"。保護劑和添加劑與物料之間是有相互作用的,因此對于不同的物料,應當采用不同種類和不同濃度的保護劑和添加劑。近年來在生物藥品方面取得的每一重要進展,幾乎都是和采用新的“雞尾酒"式的物料系統的配方有關的。保護劑和添加劑的問題值得討論。
2、物料系統的物性的研究
物料系統的物性,如凝固溫度、相變熱、玻璃化轉變溫度、玻璃化轉變前后的熱容量等,都會對凍結和干燥過程產生很大的影響。在干燥過程中,希望物料的升華速率高,就要求物料的空隙多、而又不致塌陷。這些也都是和物料系統的物性有關的。近年來又發現當物料系統經歷過不同的“溫度歷史" (熱歷史),如在不同溫度下“退火"(annealing)不同時間,會給物性帶來明顯的變化。
對于物料系統物性的測量,差示掃描量熱技術(Differential Scanning Calorimetry,DSC)是一種、被廣泛認可的技術。
3、冷卻固化過程的選擇及實現的技術
對于物料系統的冷卻固化過程,要解決兩個問題,一個是冷卻終溫度的確定;另一個是選擇合適的降溫程序。冷卻固化過程的終溫度應當是固化溫度,它應低于物料系統的共晶點溫度,或玻璃化轉化溫度。冷卻固化后的物料系統,實際上是既具有晶態,又具有玻璃態的的混合系統。為確定降溫的終溫度,就要先測量物料系統的共晶點溫度和玻璃化轉化溫度。
對于合適降溫程序的選擇,就是希望活性藥物、或細胞在冷卻固化過程中不受損傷或少受損傷,這是細胞低溫保存的基本問題。分析物料系統的凍結過程諸多現象、對細胞損傷及防治辦法;討論程序降溫的理論和實施技術。
4、升華干燥參數的確定
升華干燥是在低溫下對物料系統進行加熱,使物料中被凍結成冰的“自由水"直接升華成水蒸氣。在升華干燥過程中,可以控制的參數有:物料的溫度、干燥室的真空度、升華干燥的持續時間等。
關于物料的溫度,一般認為必須低于物料系統的玻璃化轉變溫度,或共晶溫度。升華干燥的溫度的確定是十分重要的。如溫度過高,會出現軟化、塌陷等現象,造成凍干的失敗;如溫度過低,不僅給制冷系統提出了過高的要求,而且大為降低了升華過程的速率,費時又耗能。
目前大多數的操作,都是在整個升華干燥過程中保持加熱溫度不變的。關于是否應當這樣,有兩種不同的觀點。一種觀點認為,在升華干燥階段,隨著水分的升華,物料系統的濃度會提高,物料系統的玻璃化轉變溫度也會提高,這意味著升華干燥階段的加熱過程的溫度應當逐漸提高,而不要恒定在一個溫度上。另一種觀點認為,在升華干燥階段,升華的只是“游離"在網狀結構空隙中的自由水,不會對物料實體的玻璃化轉變溫度產生影響,因此升華干燥過程中加熱溫度仍應保持不變。實際上這兩種情況都可能出現,是和冷卻固化的情況有關的。
一般說來,在升華干燥過程中真空度是維持不變的。但也可以采用循環壓力法,即控制真空系統的壓力在一定范圍內上下波動,以期提高傳熱傳質的效果,來加速干燥的過程。
凍干機的關鍵制造工藝和零部件:
凍干機的設計制造工藝、零部件的選擇與凍干機的質量、可靠性、使用壽命有著直接的關系。
為了使板層的致冷和加熱溫度均勻一致,目前凍干機制造廠家大部分采用空心夾層板層,內部帶有隔條,由傳溫中間流體循環在板層之中。老式或落后的制造方法是在板層的上下二塊或其中一塊板上打許多孔,用塞焊法把金屬板與隔條焊接起來,然后機械加工而成。由于凍干工藝的低溫、真空甚至高溫、受壓的特殊工況,這種焊接方法在使用一定年限后,可能會在塞焊處滲漏傳溫流體,在真空狀態下,傳溫流體瞬間霧化,導致凍干品被污染而報廢。而新式或*的制造方法是上下二塊金屬板均不打孔,使用特殊的內焊設備制造而成,從根本上消除了滲漏的發生。
回收凍干機之升華的條件與速度
冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環境的水蒸氣分壓時即可開始升華;比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用,則是維持升華所必需的條件。
氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱為平均自由程,它與壓力成反比。在常壓下,其值很小,升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面,因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下,平均自由程105倍,使升華速度顯著加快,飛離出來的水分子很少改變自己的方面,從而形成了定向的蒸汽流。
真空泵在凍干機中起著抽除氣體的作用,以維護升華所必需的低壓強。1 g水蒸氣在常壓下為1.25 L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升,普通的真空泵在單位時間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。
制品與凝結器的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產生了一個相當大的壓力差,如果此時系統內的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。
冰的升華熱約為2822J/克,如果升華過程不供給熱量,那末制品只有降低內能來補償升華熱,直至其溫度與凝結器溫度平衡后,升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差,必須對制品提供足夠的熱量。
凍干機操作的一般過程:
1、先將凍干機正確連接;
2、將物料放入物料盤(液體直接注入物料盤,固態或瓶裝物料均勻擺放在物料盤上);
3、將物料盤放在凍干機隔板上,保證物料盤和隔板重合。將溫度探頭放入物料盤與物料充分接觸,以減少樣品溫度與實際溫度的誤差;
4、關上門板,將門板手柄鎖緊;
5、通電開機,輸入開機密碼,進入監控界面;
6、在監控界面,點擊總目錄,進入總目錄;
7、再總目錄界面,點擊用戶參數,進入用戶參數界面;
8、在用戶參數界面,可設定段數、每段溫度和時間,完成用戶凍干程序設置;
9、返回控制界面,通過觸摸屏打開控溫、制冷開關,開啟制冷系統和控溫系統,保證物料溫度遵照凍干程序設定值變化。凍干程序中,階段1為預凍階段。此階段是用來將物料溫度降低到共晶點以下,確保物料凍結,為真空冷凍干燥做好準備;
10、預凍階段結束后,進入開始干燥階段(凍干程序階段2以及后續各階段),通過觸摸屏打開真空泵開關,開啟真空泵,在凍干機腔體內部制造真空環境,對物料進行干燥處理。在打開真空泵前,需確認排水閥和充氣閥關閉。
11、當所有凍干程序階段均已完成,表明真空冷凍干燥結束 先將充氣閥打開,再關閉真空泵開關,然后依次關閉控溫、制冷開關,關閉整機電源,并拔下主機電源。待凍干機腔體內外氣壓平衡后,盡快取出物料、密封包裝或進行下一道工序處理。
12、打開排水閥,通過自然通風或者電吹風給冷阱除霜。待水排盡后,清潔凍干機,為下次凍干處理做好準備。
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