在冷凍干燥機(jī)使用過程的冷凍步驟期間，成核的隨機(jī)性質(zhì)被認(rèn)為是在嚴(yán)格控制下考慮的過程中的缺點(diǎn)，產(chǎn)品的冷凍性能可影響其隨后的干燥行為和最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性。因此控制這種隨機(jī)事件，并因此直接影響產(chǎn)品形態(tài)的想法似乎非常有吸引力。正確理解成核的性質(zhì)及其與干燥性能的關(guān)聯(lián)，以及選擇合適的技術(shù)概念，具有根本重要性，并且是從受控成核提供的機(jī)會(huì)中，獲益的先決條件。
冷凍干燥是制藥工業(yè)中常用的方法，整個(gè)過程的關(guān)鍵步驟之一是初始冷凍程序。在冷凍水溶液期間，冰的形成不會(huì)在平衡冷凍溫度。相反該解決方案顯示在冷凍溫度以下的過冷卻，直到在成核溫度處形成個(gè)冰核，成核本身在三個(gè)階段進(jìn)行，初級(jí)成核描述了初始晶核出現(xiàn)超過臨界尺寸2分1。通過二次成核將形成的核進(jìn)一步生長成冰晶。
結(jié)晶的放熱性質(zhì)導(dǎo)致產(chǎn)物溫度升高至冷凍溫度，從而阻止二次成核。在成核的最后階段，最終凝固從架冷卻的小瓶底部朝向頂部進(jìn)行。由于結(jié)晶熱必須從凝固界面通過已經(jīng)凝固的基質(zhì)和小瓶底部轉(zhuǎn)移到冷卻架，因此該步驟相對(duì)緩慢地完成，冷凍溫度和成核溫度之間的溫差被稱為過冷，并且在具有低顆粒環(huán)境3-5的GMP制造設(shè)施中發(fā)現(xiàn)高達(dá)30攝氏度或更高。
當(dāng)考慮冰晶的大小和形狀作為干燥產(chǎn)品基質(zhì)的孔和空腔的負(fù)模板時(shí)，產(chǎn)物的成核行為和干燥性能之間的聯(lián)系變得明顯。因此冰形態(tài)決定性地決定了在干燥過程中，從冰升華界面通過已經(jīng)干燥的產(chǎn)品對(duì)水蒸汽流動(dòng)的抵抗力。過冷的程度以相反的方式與冰晶大小相關(guān)。例如由低過冷度引起的大冰晶使快速成型降低，從而提高了有效的初級(jí)干燥速率。如果在冷凍期間形成較大的冰晶，則干燥產(chǎn)品中的比表面積較低，過冷卻每降低1攝氏度，初級(jí)干燥率增加約4％。總的來說強(qiáng)調(diào)了冷凍步驟對(duì)于冷凍干燥過程的所有后續(xù)階段的重要性。冰成核的性質(zhì)是自發(fā)的和隨機(jī)的，有效的成核溫度取決于幾個(gè)方面。這些因素包括溶液性質(zhì)，工藝條件，環(huán)境影響，容器的特性和顆粒物質(zhì)的存在。
文章來源：上海靳瀾儀器制造有限公司
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