在300多種食品批準(zhǔn)的生物制藥產(chǎn)品清單中，約50％被冷凍干燥，表明冷凍干燥是穩(wěn)定在水溶液中不穩(wěn)定的生物制藥產(chǎn)品的方式，盡管成本高且處理時(shí)間長(zhǎng)與這種制造技術(shù)有關(guān)。冷凍干燥機(jī)是一種低溫干燥設(shè)備，基于傳熱和傳質(zhì)原理，用于將不穩(wěn)定材料的水溶液轉(zhuǎn)化為固體，具有足夠的穩(wěn)定性以便分配和儲(chǔ)存。許多生物藥物具有在水溶液中有限的穩(wěn)定性，并有可能許多由水介導(dǎo)的降解途徑，這可能會(huì)導(dǎo)致較低的效力，甚至存在藥物分子的毒性，藥物冷凍干燥過程包括三個(gè)連續(xù)步驟。
在冷凍期間，大部分水結(jié)晶成冰，從而將溶質(zhì)濃縮在冰晶之間。一些溶質(zhì)在冷凍過程中結(jié)晶，而那些不溶解的溶質(zhì)轉(zhuǎn)變成剛性玻璃，通過升華在真空下除去冰晶。向冷凍產(chǎn)品供應(yīng)熱量以升華，但產(chǎn)品溫度保持在塌陷溫度以下，以避免結(jié)構(gòu)產(chǎn)品塌陷，因此確保冷凍干燥后的固體和剛性。二次干燥步驟，其中大部分未冷凍的水通過擴(kuò)散和解吸除去。使用離線分析技術(shù)在隨機(jī)選擇的樣品上冷凍干燥后評(píng)估重要的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是API狀態(tài)和穩(wěn)定性，殘余水分含量，冷凍干燥的產(chǎn)品外觀以及重建時(shí)間。
80多年來，盡管在冷凍干燥之前和之后的處理設(shè)備本質(zhì)上是連續(xù)操作的，但是已經(jīng)使用未改變的分批方法進(jìn)行藥物冷凍干燥，典型的藥物冷凍干燥機(jī)由真空干燥室組成，其中藥物單位劑量放置在溫控架上。通過這種傳統(tǒng)的分批方法進(jìn)行冷凍干燥有幾個(gè)缺點(diǎn)。
冷凍步驟是不受控制的，這對(duì)連續(xù)的干燥步驟具有顯著影響，冷凍最初涉及冷凍干燥機(jī)中所有水溶液的冷卻，直到發(fā)生冰成核，其通常低于0攝氏度，冰成核是隨機(jī)事件，因此基于過冷度引起的變化，較高程度的過冷產(chǎn)生大量小冰晶，而較低程度的過冷卻，較低數(shù)量的大冰晶形成了。因此冰晶的大小不同于小瓶，這會(huì)影響初級(jí)干燥過程中單個(gè)小瓶的升華速率。
冷凍干燥室中的不均勻的熱傳遞，導(dǎo)致在冷凍干燥機(jī)架上的不同位置，處向小瓶的不同能量傳遞。例如與架子中間的小瓶相比，位于架子邊緣的小瓶暴露于來自較溫暖的環(huán)境的更多輻射熱。傳熱中的這種小瓶到小瓶的可變性導(dǎo)致產(chǎn)品溫度和干燥速率的顯著差異。
文章來源：上海靳瀾儀器制造有限公司
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